|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wzór sumaryczny |
C13H12N2O5S | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Masa molowa |
308,31 g/mol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wygląd |
żółtawy, krystaliczny proszek | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikacja | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Numer CAS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PubChem | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| DrugBank | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ATC | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||
Nimesulid (łac. nimesulidum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy sulfonamidów, zbudowany ze szkieletu eteru difenylowego podstawionego grupą metanosulfonamidową i nitrową. Jest preferencyjnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). Stosowany jako ogólnoustrojowy niesteroidowy lek przeciwzapalny o dodatkowym działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym.
Przy podaniu doustnym nimesulid wchłania się dobrze i szybko, jego działanie rozpoczyna się po około 15 minutach, maksymalny poziom we krwi osiąga po czasie 1–3 godzin. Lek metabolizowany jest w 99% w wątrobie, w której powstaje kilkanaście jego pochodnych, wydalanych głównie z moczem. W porównaniu do klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje mniejszą liczbę działań ubocznych w zakresie górnego odcinka przewodu pokarmowego, natomiast możliwe są rzadkie przypadki ciężkich powikłań ze strony wątroby. Europejska Agencja Leków uznała w decyzji wydanej w 2012 roku, że w niektórych sytuacjach klinicznych korzyści ze stosowania nimesulidu przewyższają ryzyko, w związku z czym jest on w pewnych przypadkach podawany jako lek drugiego rzutu. Nie stwierdzono poważnych interakcji z innymi lekami, natomiast jego stosowanie razem z alkoholem może nasilać działania niepożądane, w szczególności wobec wątroby.
Historia
Wyniki badań z lat 60. XX wieku wskazujące na istotną rolę wolnych rodników w patofizjologii przewlekłych chorób zapalnych pozwalały przypuszczać, iż substancje pełniące funkcję zmiataczy wolnych rodników mogą prezentować nowy mechanizm działania przeciwzapalnego.
Historia odkrycia nimesulidu rozpoczyna się w 1969 roku w laboratorium koncernu 3M, w którym doktorzy George Moore, Karl F. Swingle oraz Bob Scherer (odkrywca kwasu meklofenamowego) wraz z zespołem pracowali nad nowymi pestycydami oraz substancjami przeciwzapalnymi. Nimesulid otrzymano podczas badań nad dwoma fluoroalkanosulfonanilidami: trimuflumidatem i diflumidonem. Odkryty wówczas (2-fenoksy-4-nitro)trifluorometanosulfoanilid wykazywał działanie terapeutyczne na modelu zwierzęcym. W 1971 roku opracowano syntezę bezfluorowego analogu tego związku (2-fenoksy-4-nitro)metanosulfoanilidu i nadano mu nazwę roboczą „R-805”, zmienioną później na „nimesulid”. Dalsze badania były prowadzone w Riker Laboratories Inc. w Kalifornii. W ich wyniku 8 października 1974 roku nimesulid został opatentowany w Stanach Zjednoczonych (nr patentu US 3.840.597). Za autorów wynalazku zostali uznani George Moore i Joseph Kenneth Harrington, natomiast właścicielem praw została Riker Laboratories Inc. W przeprowadzonych wówczas badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność przeciwbólową u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz zaobserwowano uszkodzenie wątroby przy bardzo wysokich dawkach leku (do 800 miligramów na dobę). W 1980 roku prawa do nimesulidu nabyła szwajcarska firma farmaceutyczna Helsinn Healthcare. Po przeprowadzeniu dalszych badań klinicznych oraz podstawowych badań nad mechanizmem działania leku, został on zarejestrowany po raz pierwszy w 1985 roku we Włoszech. W kolejnych latach bezpośrednio lub przez udzielane licencje został wprowadzony na rynek w ponad 50 krajach Europy, Środkowej i Południowej Ameryki oraz Azji, z wyjątkiem Stanów Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii i Niemiec oraz Australii, gdzie nie podjęto próby wprowadzenia nimesulidu na rynek apteczny. Praw do zastosowań weterynaryjnych udzielono francuskiej firmie farmaceutycznej Virbac S.A., po uzyskaniu światowej ochrony patentowej.
W drugiej połowie 1998 i pierwszych miesiącach 1999 roku pojawił się szereg doniesień o niekorzystnych skutkach ubocznych nimesulidu. Spowodowało to ograniczenie wskazań zarówno w zakresie wieku, jak i jednostek chorobowych, czasowe zawieszenie lub też wycofanie rejestracji w wielu krajach świata. Ogółem w latach 1985–2000 zgłoszono 192 przypadki zdarzeń niepożądanych, z których 81 uznano za ciężkie.
Europejska Agencja Leków dokonała oceny nimesulidu dwukrotnie, w 2007 i 2010 roku, uznając w decyzji wydanej w 2012 roku, że korzyści ze stosowania ogólnoustrojowego leku w sytuacjach klinicznych, do których ograniczono jego stosowanie, przewyższają ryzyko.
Nazwa leku pochodzi od angielskiej nazwy chemicznej: 4-nitro-2-phenoxymethanesulphonanilide.
Budowa cząsteczki a właściwości farmakologiczne
Nimesulid jest jedynym sulfonanilidem (sulfonowaną pochodną aniliny) w grupie niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Pomimo że jest on jednocześnie sulfonamidem, nie wywołuje reakcji alergicznych u osób uczulonych na tę grupę związków. Efekt biologiczny uzyskano poprzez podstawienie pierścienia w pozycji 4 grupą nitrową. Grupa metylosulfonamidowa obecna w cząsteczce nimesulidu nie występuje w innych niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, penetruje ona do drugiej kieszeni centrum receptorowego enzymu COX, co może wyjaśniać wyjątkowe preferencyjne działanie na COX-2, któremu towarzyszy wpływ na COX-1.
Otrzymywanie
Skala laboratoryjna
W skali laboratoryjnej syntezę można prowadzić w dwóch etapach. Procedurę rozpoczyna się od reakcji 2-fenoksyaniliny z chlorkiem metanosulfonowym, w wyniku której powstaje 2-fenoksymetanosulfoanilid.
- Reakcja 2-fenoksyaniliny z sulfochlorkiem metylowym
W drugim etapie otrzymany 2-fenoksymetanosulfoanilid wprowadza się do 100% kwasu octowego, a następnie podczas podgrzewania dodawany jest 70% kwas azotowy. Po podgrzaniu mieszaninę dodaje się do wody i odfiltrowuje powstały osad. Po rekrystalizacji z etanolem uzyskuje się nimesulid w postaci delikatnie jasnobrązowego ciała stałego.
- Reakcja nitrowania 2-fenoksymetanosulfoanilidu do 4-nitro-2-fenoksyfenylometanosulfonamidu (nimesulidu)
Skala przemysłowa
Istnieje wiele metod syntezy nimesulidu na skalę przemysłową i nadal trwają prace nad uzyskaniem nowych metod nie zastrzeżonych w istniejących patentach.
W pierwszym etapie mieszaninę 2-chloronitrobenzenu i fosforanu trifenylu ogrzewa się w obecności wodorotlenku potasu oraz dimetyloformamidu (DMF) przez 1 godzinę. Po ostygnięciu do temperatury pokojowej dodaje się wodę, a następnie ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując produkt reakcji: 2-fenoksynitrobenzen.
- Synteza 2-fenoksynitrobenzenu. Wydajność: 93%
W drugim etapie przeprowadzana jest redukcja grupy nitrowej do aminowej. 2-Fenoksynitrobenzen dodawany jest do przygotowanej mieszaniny wody, sproszkowanego żelaza i kwasu octowego ogrzanej do temperatury 90–95 °C, następnie całość jest mieszana w tej samej temperaturze przez 3–4 godziny. Mieszaninę produktów reakcji alkalizuje się przy użyciu wody amoniakalnej, odfiltrowywuje na gorąco, przemywa wodą, a następnie ekstrahuje toluenem, do którego przechodzi otrzymana 2-fenoksyanilina.
- Redukcja grupy nitrowej 2-fenoksynitrobenzenu. Wydajność 2-fenoksyaniliny: 84%
W trzecim etapie do 2-fenoksyaniliny w chlorku metylenu i trietyloaminie dodawany jest stopniowo chlorek metanosulfonowy przez 3–4 godziny w temperaturze 0–5 °C. Po zatrzymaniu reakcji poprzez dodanie wody oddziela się fazę organiczną zawierającą mieszaninę 2-fenoksymetanosulfoanilidu i 2-fenoksymetanodwusulfoanilidu. Po przemyciu wodą, ekstrakcji z użyciem roztworem wodorotlenku sodu i zakwaszeniu uzyskiwany jest 2-fenoksymetanosulfoanilid.
- Sulfonowanie 2-fenoksyaniliny. Wydajność 2-fenoksymetanosulfoanilidu: 85%
Czwarty etap syntezy to nitrowanie. 2-Fenoksymetanosulfoanilid jest rozpuszczany na ciepło w 100% kwasie octowym, a następnie dodaje się stopniowo 70% kwas azotowy przez ponad 15 minut, po czym mieszanina jest ogrzewana na łaźni parowej przez 4 godziny i wytrącana poprzez dodanie do wody. Osad zawierający dwunitrofenoksyfenylometanosulfonamid i nitrofenoksyfenylometanosulfonamid zostaje oddzielony przez filtrowanie. Krystalizacja z metanolu pozwala na uzyskanie czystego produktu docelowego (nimesulidu).
- Nitrowanie 2-fenoksymetanosulfoanilidu. Wydajność 4-nitro-2-fenoksyfenylometanosulfonamidu (nimesulidu): 85%
Właściwości
Właściwości fizyczne
Nimesulid jest słabo rozpuszczalny w wodzie (0,014 mg/ml), natomiast dobrze rozpuszcza się w acetonie, chloroformie, octanie etylu, słabiej w etanolu (3,32 mg/ml), PEG 400 i ich mieszaninie. Jego rozpuszczalność zwiększa się wraz ze wzrostem pH (1000 razy przy wzroście pH o 3). Rozpuszczalność nimesulidu w wodzie zwiększa się istotnie przy użyciu etanolu jako drugiego rozpuszczalnika. Nimesulid jest również rozpuszczalny w glikolu propylenowym i mieszaninie gliceryny z etanolem, które są uważane za bezpieczne przy podawaniu doustnym. Informacje te mogą być przydatne przy projektowaniu płynnych i pozajelitowych form leku. Układ przestrzenny cząsteczki z odchylonym pod kątem 75° względem nitroaminosulfoanilidu podstawnikiem fenylowym w pozycji O5 jest stabilizowany przez wewnątrzcząsteczkowe wiązanie wodorowe pomiędzy grupą NH a atomem tlenu. Spójność kryształu nimesulidu jest wynikiem wzajemnych oddziaływań wiązania NH−O i sił van der Waalsa.
Właściwości chemiczne
Główną chemiczną własnością nimesulidu oraz jego głównego metabolitu hydroksynimesulidu jest potencjał antyoksydacyjny, przy czym w przypadku rodnika hydroksylowego OH•
hydroksynimesulid jest słabszym zmiataczem niż nimesulid, natomiast w przypadku rodnika ponadtlenkowego O•−
2 jest odwrotnie.
Pod wpływem światła ultrafioletowego nimesulid ulega hydrolizie na 2-fenoksy-4-nitroanilinę i kwas metanosulfonowy:
- [C
12H
8NO
3]−NHSO
2CH
3 + H
2O + hν → [C
12H
8NO
3]−NH
2 + CH
3SO
3H
Pod wpływem prądu elektrycznego grupa nitrowa nimesulidu ulega redukcji do grupy nitrozowej:
- [C
13H
12NO
3S]−NO
2 + e−
⇄ [C
13H
12NO
3S]−NO−
2 - 2[C
13H
12NO
3S]−NO−
2 + 2H+
→ [C
13H
12NO
3S]−NO
2 + [C
13H
12NO
3S]−NO + H
2O
Mechanizm działania
Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych
Podstawowy mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych odbywa się poprzez hamowanie cyklooksygenazy, enzymu przekształcającego kwas arachidonowy w prostaglandynę H2. Prostaglandyna H2 jest prekursorem wszystkich prostaglandyn – hormonów wywołujących rozszerzanie naczyń krwionośnych, zwiększanie przepuszczalności ściany naczyń krwionośnych oraz zwiększanie czułości receptorów bólu na bodźce mechaniczne i chemiczne (bradykinina, histamina, TNF-α, substancja P). Dwie formy cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, kodowane przez dwa różne geny zlokalizowane w chromosomie 1 i chromosomie 9, podczas procesu zapalnego pozostają w równowadze i działając równolegle, aktywują wszystkie szlaki przemiany kwasu arachidonowego. W przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego, który poprzez acetylację seryny w centrum aktywnym trwale inaktywuje cyklooksygenazę, hamowanie cyklooksygenazy przez niesteroidowe leki przeciwzapalne jest odwracalne. Niesterydowe leki przeciwzapalne oddziaływają również na poziomie centralnego układu nerwowego, naczyń krwionośnych i w miejscu zapalenia na endokannabinoidy, tlenek azotu oraz szlaki przekaźnictwa monoaminoergicznego i przywspółczulnego. Grupa niesterydowych leków przeciwzapalnych obejmuje nieselektywne, preferencyjne (do której należy nimesulid) i selektywne inhibitory cyklooksygenazy.
Mechanizm działania nimesulidu
Nimesulid jest lekiem o złożonym mechanizmie działania:
- hamuje aktywność cyklooksygenazy (10–20 razy COX-2 niż COX-1)
- hamuje wydzielanie histaminy z komórek tucznych i granulocytów zasadochłonnych
- zmiata rodniki hydroksylowe, rodniki tlenowe oraz hamuje wydzielanie kwasu podchlorawego oraz fagocytozę przez aktywowane granulocyty obojętnochłonne
- hamuje przyleganie oraz ekspresję receptorów granulocytów obojętnochłonnych
- hamuje fosfodiesterazę IV, czego następstwem jest zwiększenie wewnątrzkomórkowego poziomu c-AMP, co powoduje zmniejszenie produkcji lub wydzielania histaminy, leukotrienów, cytokin prozapalnych oraz uwalniania enzymów przez leukocyty
- hamuje produkcję czynnika aktywującego płytki przez różne komórki, w tym także aktywowane płytki krwi
- hamuje metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej, które mogą powodować uszkodzenie proteoglikanów, kolagenu, a także innych elementów tkanki łącznej w stawach
- hamuje proces apoptozy w chondrocytach i innych komórkach tkanki łącznej u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów
- hamuje aktywność syntazy tlenku azotu, następowo produkcję tlenku azotu i powstającego z reakcji tlenku azotu z rodnikami hydroksylowymi nadtlenoazotynu, które są kluczowymi mediatorami w zapalnym uszkodzeniu tkanek
- aktywuje receptory dla glikokortykosteroidów, prowadząc do zwiększenia wpływu na komórki endogennych glikokortykosteroidów.
Pomimo iż nimesulid zaliczany jest do inhibitorów cyklooksygenazy preferencyjnie hamujących aktywność COX-2, ogólnie jest bardzo słabym inhibitorem cyklooksygenazy, a jego głównym mechanizmem działania jest hamowanie metaloproteinaz.
Farmakokinetyka
Podany doustnie dobrze, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany doodbytniczo wolniej. Nie zaobserwowano różnic we wchłanianiu pomiędzy różnymi formami doustnymi. Dostępność biologiczna wynosi 99% przy podaniu doustnym (80–100%) i 54–64% przy podaniu doodbytniczym. Po podaniu 100 mg doustnie maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1–3 godzinach, po podaniu doodbytniczym 200 mg po 4–5 godzinach. W około 97,5% wiąże się z albuminami. Pomimo umiarkowanie niskiej objętości dystrybucji dobrze przenika do płynu stawowego, w którym jego poziom utrzymuje się o wiele dłużej niż we krwi, oraz płynów wysiękowych. Czas półtrwania T0,5 wynosi 1,8–4,7 godziny dla leku i 3–9 godzin dla głównego metabolitu. Jest metabolizowany w wątrobie poprzez cytochrom P450.
Wydalany jest w 50,5–62,5% z moczem i 17,9–36,2% z kałem głównie w postaci glukuronianów i siarczanów. W postaci niezmienionej opuszcza organizm 1–3% leku. W przypadku zaburzonej funkcji nerek nie dochodzi do kumulowania się zarówno nimesulidu, jak i jego metabolitów. W przypadku zaburzonej funkcji wątroby dochodzi do 4–5-krotnego zmniejszenia eliminacji nimesulidu z organizmu.
Metabolizm
Nimesulid jest metabolizowany poprzez trzy podstawowe szlaki metaboliczne: rozkład cząsteczki na poziomie wiązania eterowego, redukcja grupy −NO
2} do −NH
2 oraz hydroksylacja pierścienia aromatycznego. Pozostałe metabolity są produktami współistniejącej hydroksylacji i redukcji, acetylacji grupy aminowej, sprzężania z kwasem glukuronowym lub sulfonowaniem hydroksylowanych metabolitów, jedynie 1–3% leku zostaje wydalone w stopniu niezmienionym.
Jedynym metabolitem obecnym w surowicy krwi z ogółem zidentyfikowanych 16 metabolitów nimesulidu (nazwanych M1 do M18) jest N-[2-(4-hydroksyfenoksy)-4-nitrofenylo]metanosulfonamid (hydroksynimesulid lub M1) mający również działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe, jednakże słabsze niż lek, którego jest pochodną. Został on zidentyfikowany również w moczu. Drugim ważnym metabolitem obecnym w moczu i kale jest M5, pozostałe metabolity znajdowane są w mniejszych stężeniach, a metabolity M2, M3 i M4 uważane są za pośrednie metabolity na szlaku biotransformacji nimesulidu.
| Metabolit | Wzór chemiczny | Obecność w moczu |
Opis |
|---|---|---|---|
| M1 | 1,4% | ma aktywność terapeutyczną, jedyny istotny metabolit obecny w surowicy, powstaje z nimesulidu w wyniku hydroksylowania pierścienia fenylowego | |
| M2 | brak | pośredni metabolit powstający w wyniku redukcji grupy NO2 do grupy NH2 | |
| M3 | brak | pośredni metabolit powstający z metabolitu M2 poprzez hydroksylowanie pierścienia fenylowego | |
| M4 | brak | pośredni metabolit powstający z metabolitu M2 poprzez acetylowanie grupy aminowej | |
| M5 | brak | powstaje z metabolitu M3 poprzez acetylowanie lub z metabolitu M4 poprzez hydroksylowanie | |
| M6 | brak | powstaje z nimesulidu poprzez rozpad wiązania eterowego | |
| M7 | brak | powstaje z postulowanego metabolitu M2 w wyniku substytucji grupy aminowej grupą hydroksylową | |
| M8 | 6,4% | powstaje z metabolitu M7 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym | |
| M9 | brak | powstaje z metabolitu M1 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego | |
| M10 | 14,6% | powstaje z metabolitu M1 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym | |
| M11 | 2,4% | powstaje z nimesulidu w wyniku hydroksylowania pozycji 2 lub 3 pierścienia fenylowego i kondensacji z kwasem glukuronowym | |
| M12 | brak | powstaje z metabolitu M1 w wyniku kolejnego hydroksylowania pierścienia | |
| M13 | brak | powstaje z metabolitu M7 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego | |
| M14 | 4,6% | powstaje z metabolitu M5 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym | |
| M15 | 2,3% | powstaje z metabolitu M12 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym | |
| M16 | 2,8% | powstaje z metabolitu M12 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego | |
| M17 | 5,1% | powstaje z metabolitu M2 poprzez kondensację z kwasem glukuronowym | |
| M18 | 2,5% | powstaje z metabolitu M5 poprzez estryfikację grupy hydroksylowej resztą kwasu siarkowego |
Zastosowania
Wskazania
Nimesulid może być stosowany wyłącznie jako lek drugiego rzutu, w następujących wskazaniach:
- leczenie ostrego bólu
- pierwotne bolesne miesiączkowanie.
W dniu 20 stycznia 2012 roku decyzją Komisji Europejskiej 2012/C 78/02 wykreślono z charakterystyki tego produktu leczniczego następujące wskazanie:
- leczenie objawowe dolegliwości bólowych w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów.
Zastosowania w trakcie badań
Cyklooksygenaza COX-2 jest nadmiernie produkowana w licznych nowotworach, a także hodowlach komórek nowotworowych, a prostaglandyny mają istotny wpływ na metabolizm komórek, ich proliferację, resorpcję kości oraz zdolność do tworzenia przerzutów przez nowotwory. Obserwacje te leżą u podłoża badań zastosowania nimesulidu w poniższych wskazaniach:
- rak piersi bez receptorów estrogenowych – zapobieganie transformacji w ten typ nowotworu u kobiet z grupy wysokiego ryzyka. Grupę kobiet poddano rocznej terapii w trzech grupach: 100 mg nimesulidu, 20 mg simwastatyny, placebo. W roku 2013 badanie kliniczne jest w fazie obserwacji kobiet poddanych rocznej terapii.
- pierwotny chłoniak wysiękowy w przebiegu zespołu nabytego niedoboru odporności – badania w etapie przedklinicznym, stwierdzono pozytywny efekt cytotoksyczny na ludzkie linie komórkowe.
Choroba Alzheimera posiada wszystkie cechy choroby zapalnej, a badania epidemiologiczne sugerują wolniejsze pogarszanie się funkcji poznawczych u chorych przewlekle pobierających niesterydowe leki przeciwzapalne.
- Badania kliniczne sugerują neuroprotekcyjne działanie nimesulidu, przy nieznanym mechanizmie takiego oddziaływania – jednak pomimo poprawy u pojedynczych pacjentów nie stwierdzono statystycznie istotnej poprawy.
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych interakcji nimesulidu, ale ponieważ hamuje on izoenzym CYP2C9 cytochromu P450 (chociaż nie jest jego silnym inhibitorem), może dochodzić do zwiększenia stężenia w surowicy leków metabolizowanych w tym szlaku metabolicznym (heksobarbital, nordazepam, diazepam i prokwanil).
- Acenokumarol – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ jednoczesne leczenie acenokumarolem i nimesulidem może zwiększać ryzyko krwawień, powinno być stosowane w sytuacjach niezbędnych klinicznie, wymaga częstszej kontroli poziomu INR i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia.
- Cyklosporyna – jednoczesne leczenie cyklosporyną i nimesulidem może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny.
- Cymetydyna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.
- Digoksyna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych
- Furosemid – nimesulid powoduje zmniejszenie wchłaniania i biodostępności furosemidu oraz indukowanego przez furosemid wydalania sodu oraz potasu. Jednoczesne leczenie nimesulidem i furosemidem u pacjentów z niewydolnością krążenia i niewydolnością nerek wymaga zachowania szczególnej ostrożności.
- Glibenklamid – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.
- Kortykosteroidy – jednoczesne leczenie kortykosteroidami i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego.
- Kwas acetylosalicylowy – jednoczesne leczenie kwasem acetylosalicylowym i nimesulidem może zwiększać ryzyko choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy, krwawień (szczególnie z przewodu pokarmowego) i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia.
- Leki przeciwpłytkowe – jednoczesne leczenie lekami przeciwpłytkowymi (klopidogrel, dipirydamol) i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego.
- Metotreksat – podanie nimesulidu 24 godziny przed lub po podaniu metotreksatu może nasilić jego toksyczność poprzez zwiększenie jego stężenia w surowicy krwi.
- Niesterydowe leki przeciwzapalne – jednoczesne leczenie nimesulidem i innymi niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi może zwiększać ryzyko krwawień i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia.
- Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny – jednoczesne leczenie SSRI i nimesulidem może zwiększać ryzyko wystąpienia choroby wrzodowej żołądka, dwunastnicy oraz krwawień z przewodu pokarmowego.
- Teofilina – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.
- Warfaryna – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ jednoczesne leczenie warfaryną i nimesulidem może zwiększać ryzyko krwawień, powinno być stosowane w sytuacjach niezbędnych klinicznie, wymaga częstszej kontroli poziomu INR i jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia.
- Węglan litu – ponieważ niesterydowe leki przeciwzapalne mogą zmniejszać wydalanie węglanu litu (co może prowadzić do zwiększenia jego stężenia w osoczu i wystąpienia objawów toksyczności), jednoczesne leczenie węglanem litu i nimesulidem wymaga wzmożonej kontroli poziomu litu we krwi.
- Wodorotlenek glinu – nie stwierdzono interakcji z wodorotlenkiem glinu w środkach zobojętniających treść żołądkową.
- Wodorotlenek magnezu – nie stwierdzono interakcji z wodorotlenkiem magnezu w środkach zobojętniających treść żołądkową.
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku i sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności:
- znana nadwrażliwość na nimesulid lub którykolwiek ze składników pomocniczych
- reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (np. skurcz oskrzeli, nieżyt nosa, pokrzywka) na kwas acetylosalicylowy lub inne niesteroidowe leki przeciwzapalne
- objawy uszkodzenia wątroby wywołane podaniem nimesulidu w wywiadzie
- jednoczesna ekspozycja na substancje o potencjalnym działaniu uszkadzającym wątrobę
- uzależnienie od alkoholu, leków lub substancji odurzających
- czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, przebyte, nawracające epizody choroby wrzodowej lub krwawień z przewodu pokarmowego, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie oraz inne czynne krwawienia i choroby przebiegające z krwawieniem
- ciężkie zaburzenia krzepnięcia
- ciężkie zaburzenia czynności nerek
- zaburzenia czynności wątroby
- pacjenci z gorączką i (lub) objawami grypopodobnymi
- dzieci poniżej 12 lat
- trzeci trymestr ciąży i okres karmienia piersią.
Działania niepożądane
Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz późniejszych obserwacji:
| Rodzaj zaburzenia | Częstość występowania | Działanie niepożądane |
|---|---|---|
| Krew i układ limfatyczny | rzadkie | niedokrwistość |
| eozynofilia | ||
| bardzo rzadkie | małopłytkowość | |
| pancytopenia | ||
| skaza krwotoczna | ||
| Układ odpornościowy | rzadkie | nadwrażliwość |
| bardzo rzadkie | anafilaksja | |
| Metabolizm i odżywianie | rzadkie | hiperkaliemia |
| Psychiczne | rzadkie | lęki |
| niepokój | ||
| koszmary senne | ||
| Układ nerwowy | niezbyt częste | zawroty głowy |
| bardzo rzadkie | bóle głowy | |
| senność | ||
| zespół Reye’a | ||
| Wzrok | rzadkie | zamazane widzenie |
| bardzo rzadkie | zaburzenia widzenia | |
| Słuch i błędnik | bardzo rzadkie | zawroty głowy |
| Serce | rzadkie | tachykardia |
| Układ naczyniowy | niezbyt częste | nadciśnienie |
| rzadkie | krwawienia | |
| zmiany ciśnienia tętniczego | ||
| uderzenia gorąca | ||
| Układ oddechowy | niezbyt częste | duszność |
| bardzo rzadkie | astma oskrzelowa | |
| skurcz oskrzeli | ||
| Żołądek i jelita | częste | biegunka |
| nudności | ||
| wymioty | ||
| niezbyt częste | zaparcia | |
| wzdęcia | ||
| zapalenie błony śluzowej żołądka | ||
| krwawienie z przewodu pokarmowego | ||
| owrzodzenie i perforacja żołądka | ||
| owrzodzenie i perforacja dwunastnicy | ||
| bardzo rzadkie | bóle brzucha | |
| niestrawność | ||
| zapalenie jamy ustnej | ||
| smoliste stolce | ||
| Wątroba i drogi żółciowe | bardzo rzadkie | zapalenie wątroby |
| piorunujące zapalenie wątroby (włączając przypadki śmiertelne) | ||
| żółtaczka | ||
| cholestaza | ||
| Skóra i tkanka podskórna | niezbyt częste | świąd |
| wysypka | ||
| zwiększona potliwość | ||
| rzadkie | rumień | |
| zapalenie skóry | ||
| bardzo rzadkie | pokrzywka | |
| obrzęk naczynioruchowy | ||
| obrzęk twarzy | ||
| rumień wielopostaciowy | ||
| zespół Stevensa-Johnsona | ||
| zespół Lyella | ||
| Nerki i drogi moczowe | rzadkie | bolesne oddawanie moczu |
| krwiomocz | ||
| zatrzymanie moczu | ||
| bardzo rzadkie | niewydolność nerek | |
| skąpomocz | ||
| śródmiąższowe zapalenie nerek | ||
| Ogólne i miejscowe | niezbyt częste | obrzęki |
| rzadkie | złe samopoczucie | |
| osłabienie | ||
| bardzo rzadkie | nadmierne obniżenie temperatury ciała | |
| Badania diagnostyczne | częste | zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
Dawkowanie
Nimesil jest lekiem przeciwbólowym dozwolonym do stosowania u osób dorosłych oraz dzieci powyżej 12 roku życia. Nimesulid może być podawany doustnie (kapsułki, tabletki, saszetki z proszkiem lub granulatem do zawiesiny), doodbytniczo (czopki), domięśniowo oraz zewnętrznie (maść). Postacie leku do stosowania doodbytniczego, domięśniowego oraz zewnętrznego są niedostępne w Polsce.
Osoby dorosłe oraz dzieci powyżej 12 roku życia
| Drogi podawania | Dawkowanie |
|---|---|
| Doustnie |
|
| Doodbytniczo |
|
| Zewnętrznie |
|
| Domięśniowo |
|
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.
Dzieci
Leku nie należy stosować u dzieci poniżej 12 lat.
| Drogi podawania | Dawkowanie |
|---|---|
| Doustnie |
|
| Doodbytniczo |
|
| Zewnętrznie |
|
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki nimesulidu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:
| Klirens kreatyniny | Dawkowanie |
|---|---|
| 30–80 ml/min |
dawka bez zmian |
| <30 ml/min |
nie stosować |
Zaburzenia czynności wątroby
Nimesulid jest przeciwwskazany przy zaburzeniach czynności wątroby.
Wpływ na prowadzenie pojazdów
Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ nimesulidu na prowadzenie pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych. Lek może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych u pacjentów, u których wystąpi senność lub zawroty głowy.
Ciąża i laktacja
Nimesulidu nie należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią, u kobiet planujących zajść w ciążę należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres, w pierwszym i drugim trymestrze ciąży nie zaleca się stosowania poza przypadkami zdecydowanej konieczności i w takich przypadkach należy stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres. Ryzyko wystąpienia efektów ubocznych zwiększa się ze zwiększaniem dawki i czasu trwania leczenia.
W badaniach na zwierzętach wykazano, iż podawanie leków z tej grupy powodowało poronienie przed lub po zagnieżdżeniu się jaja płodowego, śmiertelność zarodka lub płodu oraz zwiększoną częstość występowania różnych wad płodu, włączając zaburzenia układu sercowo-naczyniowego.
I i II trymestr ciąży
Podczas I i II trymestru ciąży nimesulid może narażać płód na:
- zwiększone ryzyko poronienia
- zwiększone ryzyko wad budowy układu sercowo-naczyniowego (z poniżej 1% do 1,5%)
- zwiększone ryzyko wytrzewienia
III trymestr ciąży
Podczas III trymestru ciąży nimesulid może narażać na:
- działanie toksyczne na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym)
- zaburzenia czynności nerek (z niewydolnością nerek z małowodziem)
- wydłużenie czasu krwawienia, działanie antyagregacyjne (nawet po zastosowaniu małych dawek)
- hamowanie skurczów macicy (z opóźnianiem lub przedłużaniem porodu).
Okres karmienia piersią
Nimesulidu nie należy stosować w okresie karmienia piersią ze względu na brak informacji o możliwości przenikania leku do ludzkiego mleka.
Sposób zażywania
- Tabletki należy przyjmować po posiłku przez okres maksymalnie 15 dni.
- Postacie do sporządzania zawiesiny doustnej: zawartość saszetki należy wsypać do 100 ml (około pół szklanki) przegotowanej wody, wymieszać i wypić. Zażywać przez okres maksymalnie 15 dni.
Przedawkowanie
Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu nimesulidu. Na nimesulid nie ma specyficznej odtrutki.
Objawami przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych są: śpiączka, senność, nudności, wymioty oraz ból w nadbrzuszu, zwykle ustępujące po zastosowaniu właściwego leczenia. W rzadkich przypadkach może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego, ostra reakcja anafilaktyczna, nadciśnienie tętnicze, ostra niewydolność nerek, zatrzymanie oddechu lub śpiączka.
Leczenie przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest jedynie objawowe i podtrzymujące. Do czterech godzin od przyjęcia leku oraz przy zatruciu dużymi dawkami leku zalecane jest indukowanie wymiotów i podawanie węgla aktywnego w dawce u dorosłych pacjentów 60-100 gramów oraz stosowanie osmotycznych środków przeczyszczających. Wskazane jest monitorowanie funkcji wątroby i nerek.
Ze względu na duży stopień wiązania nimesulidu z białkami osocza wymuszona diureza, alkalizacja moczu, hemodializa oraz hemoperfuzja mogą okazać się nieskuteczne.
Preparaty
Unia Europejska
Preparaty zarejestrowane w Polsce: Aulin, Aulin, AulinDol, Minesulin, Minesulin, Nimesil.
Preparaty zarejestrowane w innych krajach Unii Europejskiej: Aflogen, Algimesil, Algolider, Algosulid, Algover, Amocetin, Antalgo, Antifloxil, Arencast, Areuma, Aulin, Aulin Beta, Auromelid, Beiond, Bioxidol, Chemisulide, Cliovyl, Delfos, Dimesul, Discorid, Doleside, Dolostop, Dolxtren, Domes, Donulide, Edemax, Edrigyl, Efridol, Elinap, Erlecit, Eudolene, Fansidiol, Fansulide, Fladalgin, Flaminide, Flamisul, Flogostop, Flolid, G-Revm, Gerilide, Guaxan, Idealid, Isartrox, Isodol, Jabasulide, Kartal, Laidor, Lalide, Lasazin, Ledolid, Ledoren, Lemesil, Lidenix, Lidersolv, Liezpat, Lovirem, Melicat, Melimont, Mesulid, Mesupon, Migraless, Min-A-Pon, Mosuolit, Multiformil, Myxina, Naofid, Nerelid, Neuride, Nexen, Niberan, Nide, Nidemol, Nimalge, Nimartin, Nimed, Nimedex, Nimegel, Nimelide, Nimenol, Nimesil, Nimesoral, Nimesul, Nimesulen E, Nimesulene, Nimesulid E UCB, Nimesulida, Nimexan, NIMS, Nisal, Noalgos, Noxalide, Omnibus, Oxetian, Polyfen, Pronidal, Remov, Resulin, Reumalide, Rhemid, Ribantil, Ristolzit, Ritamine, Rolaket, Scaflam, Solving, Specilid, Sudinet, Sulidamor, Sulide, Sulimed, Sulinime, Sulmedil, Teonim, Tranzicalm, Ventor, Vitolide, Volonten, Zulid.
Ameryka Południowa
Preparaty zarejestrowane w krajach Ameryki Południowej:
- Brazylia – Cimelide, Deltalfan, Fasulide, Flogilid, Infalid, Maxsulid, Nimalgex, Nimesilam, Nimesubal, Nimesulida Biosintetica, Nimesulida Medley, Nisalgen, Nisulid, Scaflam, UQ Scalid
- Chile – Ainex, Aulin, Baine, Doloc, Nidolin, Nimepast, Nimesulida Bestpharma, Nimesulida Chemopharma, Nimesulida LCH, Nimesulida Master, Nimesulida Pasteur, Nimesulida Sanitas, Nimesyl, Nimex, Nisulid, Nisural
- Kolumbia – Ainedix, Ainex, Dolonime, Mesulid, Nidolon, Nimesulida Genfar, Nimesulida La Sante, Nimesulida MK, Penalgin, Scaflam
- Meksyk – Apolide, Cargespril, Defam, Degorflan, Dexlin, Eskaflam, Flamide, Flamozin, Igrexa, Inim, Kitedo Li, Lusemin, Meliden, Mesulid, Nilden, Nimepis, Nisuded, Nizurin, NMS, Quidofil, Redaflam, Semuplid, Severin, Sulidek, Sulidol, Sundir, UL Flam.
Zastosowanie w weterynarii
- ptaki – w kokcydiozie skraca okres produkcji oocyst, natomiast nie zmniejsza zmian patologicznych
- konie – przeciwzapalnie w dawce 1,5 mg/kg m.c. zarówno dożylnie, jak i doustnie co 12 lub 24 godziny w zależności od stanu zwierzęcia, zachowując ostrożność ze względu obserwowany w tej dawce brak selektywności COX1/COX2 i związaną z tym możliwość wystąpienia objawów ubocznych związanych z inhibicją COX1
- psy – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, doustnie 5 mg/kg m.c. przez 3–5 dni z jedzeniem , pozajelitowo 3–5 mg/kg m.c.; ponieważ może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u szczeniąt, nie stosować u szczeniąt poniżej czwartego miesiąca życia
- koty – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, pozajelitowo 3–5 mg/kg m.c.; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u kociąt
- bydło domowe – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg m.c.; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u cieląt
- kozy – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg m.c.
- owce – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg m.c.
- bawoły – przeciwgorączkowo, przeciwbólowo i przeciwzapalnie, w zapaleniach uszu, nosa, zatok, górnych i dolnych dróg oddechowych, zapaleniach kaletek stawowych, niesztowicy, pryszczycy, zapaleniu wymienia, pozajelitowo 2–4 mg/kg m.c.; może powodować uszkodzenie wątroby i nerek u cieląt.
Przypisy
- 1 2 3 4 Farmakopea Polska IX, Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 2011, ISBN 978-83-88157-77-6.
- 1 2 3 Nimesulide (51803-78-2) [online], Chemical Book [dostęp 2013-09-05] (ang.).
- ↑ Nimesulide, [w:] DrugBank, University of Alberta, DB04743 (ang.).
- ↑ Nimesulide, [w:] ChemIDplus, United States National Library of Medicine [dostęp 2013-09-24] (ang.).
- 1 2 3 4 5 6 7 Alberto Bernareggi, Clinical pharmacokinetics and metabolism of nimesulide, „InflammoPharmacology”, 9 (1–2), 2001, s. 81–99, DOI: 10.1163/156856001300248353, PMID: 9812177.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 13.
- ↑ Nimesulide [online], Santa Cruz Biotechnology, SC-200623 [dostęp 2013-09-03] (ang.).
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Nimesulid (opis profesjonalny) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-08-24].
- 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 89.
- 1 2 3 4 5 6 C.Mattia i inni, Nimesulid – 25 lat później, „Minerva Medica”, 101, 2010, s. 4, PMID: 21030939.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 3.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 4.
- 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 5–6.
- ↑ Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides, patent US 3840597A [dostęp 2013-09-19] (ang.).
- 1 2 3 Rainsford 2005 ↓, s. 7.
- ↑ Q&A [online], The Original Nimesulide, Helsinn Healthcare [dostęp 2013-08-30] [zarchiwizowane z adresu 2013-10-02] (ang.).
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 9.
- ↑ Nimesulide, „WHO Pharmaceuticals Newsletter”, 4, 2002, s. 12 [dostęp 2013-09-27].
- ↑ U.A. Boelsterli, Nimesulide and hepatic adverse effects: roles of reactive metabolites and host factors, „International Journal of Clinical Practice”, 128, 5th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, 2002, s. 30–36, PMID: 12166617.
- 1 2 Pytania i odpowiedzi dotyczące oceny leków zawierających nimesulid do stosowania ogólnoustrojowego [online], European Medicines Agency website [dostęp 2013-08-26].
- 1 2 3 K.D. Rainsford, Nimesulide – a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus, „Current Medical Research and Opinion”, 22 (6), 2006, s. 1161–1170, DOI: 10.1185/030079906X104849, PMID: 16846549.
- 1 2 3 Witold S. Gumułka, Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki stosowane w dnie oraz w leczeniu chorób reumatycznych, [w:] Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, Wojciech Kostowski (red.), Zbigniew S. Herman (red.), wyd. 3, t. I, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 3224–3257, ISBN 978-83-200-4185-9.
- ↑ Waldemar Janiec, Leszek Śliwiński, Barbara Nowińska, Niesteroidowe leki przeciwbólowe i przeciwbólowe oraz leki przeciwgorączkowe, [w:] Kompendium Farmakologii, Waldemar Janiec (red.), wyd. 2, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2008, s. 249–267, ISBN 978-83-200-3944-3.
- ↑ Bioequivalence Study of Nimesulide 100 mg Tablets, [w:] ClinicalTrials.gov, National Institutes of Health, NCT01745614 [dostęp 2013-09-08] (ang.).
- ↑ Ashok Prasad i inni, A practical large scale synthesis of nimesulide – A step ahead, „Journal of Scientific and Industrial Research”, 64, 2005, s. 756–760.
- ↑ Neelam Seedher, Sonu Bhatia, Solubility enhancement of Cox-2 inhibitors using various solvent systems, „AAPS PharmSciTech”, 4 (3), 2003, s. 33, DOI: 10.1208/pt040333, PMID: 14621965, PMCID: PMC2750626.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 11–14.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 15–20.
- ↑ Petra Kovařı́ková, Milan Mokrý, Jiřı́ Klimeš, Photochemical stability of nimesulide, „Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis”, 31 (4), 2003, s. 827–832, DOI: 10.1016/S0731-7085(02)00659-3, PMID: 12644210 [dostęp 2013-09-22] [zarchiwizowane z adresu 2013-09-28].
- ↑ J.A. Squella i inni, Electrochemical generation and interaction study of the nitro radical anion from nimesulide, „Pharmaceutical Research”, 16 (1), 1999, s. 161–164, DOI: 10.1023/A:1011950218824, PMID: 9950296.
- 1 2 3 May Hamza, Raymond A. Dionne, Mechanisms of Non-Opioid Analgesics Beyond Cyclooxygenase Enzyme Inhibition, „Current Molecular Pharmacology”, 2 (1), Bentham Science, 2009, s. 1–14, DOI: 10.2174/1874467210902010001, PMID: 19779578, PMCID: PMC2749259.
- 1 2 Ryszard Korbut, Rafał Olszanecki, Farmakologia nieopioidowych leków przeciwbólowych, [w:] Medycyna bólu, Jan Dobrogowski (red.), Jerzy Wordliczek (red.), Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 336–349, ISBN 83-200-2842-6.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 83.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 82.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 87.
- ↑ M. Bianchi i inni, Plasma and Synovial Fluid Concentrations of Nimesulide and its Main Metabolite after a Single or Repeated Oral Administration in Patients with Knee Osteoarthritis, „The Journal of International Medical Research”, 34, 2006, s. 348–354, DOI: 10.1177/147323000603400402, PMID: 16989489.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Nimesil (granulat) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Aulin (granulat) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2016-03-15].
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Minesulin (proszek) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Minesulin (tabletki) – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2013-09-25].
- ↑ Nimesulide containing medicinal products for systemic use [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-08-25] (ang.).
- 1 2 3 4 Aneks III Uaktualnienia do Charakterystyki Produktu Leczniczego i Ulotki dla pacjenta [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-08-25].
- ↑ Maria Grazia Iachininoto i inni, Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibition Constrains Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) Activity in Acute Myeloid Leukaemia Cells, „Molecules”, 18 (9), 2013, s. 10132–10145, DOI: 10.3390/molecules180910132, PMID: 23973990.
- ↑ K.D. Rainsford, Anti-Inflammatory Drugs of the 21st Century, [w:] Inflammation in the Pathogenesis of Chronic Diseases, R.E. Harris (red.), Springer, 2007 (Subcellular Biochemistry, t. 42), s. 3–27, DOI: 10.1007/1-4020-5688-5_1, ISBN 978-1-4020-5688-8.
- ↑ Matteo Lazzeroni i inni, Breast ductal lavage for biomarker assessment in high risk women: rationale, design and methodology of a randomized phase II clinical trial with nimesulide, simvastatin and placebo, „BMC Cancer”, 12, 2012, s. 578, DOI: 10.1186/1471-2407-12-575, PMID: 23216985, PMCID: PMC3522001.
- ↑ Arun George Paul, Neelam Sharma-Walia, Bala Chandran, Targeting KSHV/HHV-8 Latency with COX-2 Selective Inhibitor Nimesulide: A Potential Chemotherapeutic Modality for Primary Effusion Lymphoma, „PLoS One”, 6 (9), 2012, e24379, DOI: 10.1371/journal.pone.0024379, PMID: 21980345.
- ↑ Konstantina G. Yiannopoulou, Sokratis G. Papageorgiou, Current and future treatments for Alzheimer’s disease, „Therapeutic Advances in Neurogical Disorders”, 6 (1), 2013, s. 19–33, DOI: 10.1177/1756285612461679, PMID: 23277790, PMCID: PMC3526946.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 30.
- ↑ Diclac 100, czopki doodbytnicze 0,1 g [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Charakterystyki Produktów Leczniczych Refundowanych [dostęp 2013-09-24].
- ↑ Witold S. Gumułka, Nieopioidowe leki przeciwbólowe, leki stosowane w dnie oraz w leczeniu chorób reumatycznych, [w:] Farmakologia. Podstawy farmakoterapii, Wojciech Kostowski (red.), Zbigniew S. Herman (red.), wyd. 3, t. I, Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2004, s. 158–159, ISBN 978-83-200-4185-9.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Minesulin (nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05] [zarchiwizowane z adresu 2015-03-19].
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Nimesil (nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05].
- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Aulin(nimesulid) [online], Medycyna Praktyczna Lekarze pacjentom baza leków [dostęp 2013-09-05].
- 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 108.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 113–114.
- ↑ E. Perucca, Drug interactions with nimesulide, „Drugs”, 46, 1993, s. 79–82, DOI: 10.2165/00003495-199300461-00015, PMID: 7506198.
- 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 112.
- 1 2 Rainsford 2005 ↓, s. 108–112.
- 1 2 Nimulid Safeinject Nimesulide Injection [online], Panacea Biotec [dostęp 2013-09-03] (ang.).
- 1 2 Obwieszczenie Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 16 kwietnia 2018 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, „Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia”, 16 kwietnia 2018 [dostęp 2018-10-19] [zarchiwizowane z adresu 2019-11-23].
- 1 2 3 Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska, Leki Współczesnej Terapii, wyd. 20, t. 2, Warszawa: Medical Tribune Polska, 2005, s. 617, ISBN 978-83-60135-95-2.
- ↑ Rainsford 2005 ↓, s. 59.
- ↑ Pharmindex kompendium leków, Warszawa 2007, ISSN 1426-4269.
- ↑ Aulin (tabletki) – Charakterystyka Produktu leczniczego [online], Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych [dostęp 2016-03-15].
- ↑ AulinDol – Rejestr produktów leczniczych [online], Centrum Systemów Informacyjnych Ochrony Zdrowia [dostęp 2016-03-15] [zarchiwizowane z adresu 2018-10-20].
- ↑ List of referrals for human medicinal products Nimesulide [online], European Commission Public Health [dostęp 2013-09-16] (ang.).
- ↑ Vademecum.es [online] [dostęp 2013-10-04] (hiszp.).
- ↑ Błażej Późniak, Marcin Świtała, Salicylany w farmakoterapii weterynaryjnej. Część II. Wskazania do stosowania u ptaków oraz działania niepożądane i toksyczność, „Życie Weterynaryjne”, 87, 2012, s. 1038–1041, ISSN 0026-4806.
- ↑ R. Villa i inni, Oral and intravenous administration of nimesulide in the horse: rational dosage regimen from pharmacokinetic and pharmacodynamic data, „Equine Veterinary Journal”, 39, 2007, s. 136–142, DOI: 10.2746/042516407X159123, PMID: 17378442.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 Nimovet Nimesulide Injection [online], Indian Immunologicals [dostęp 2018-04-29] [zarchiwizowane z adresu 2018-04-29] (ang.).
- ↑ S. Bonneau i inni, Analgesic efficacy of nimesulide in a canine osteoarthritis model, „Revue de Médecine Vétérinaire”, 156, 2005, s. 179–181 [dostęp 2013-09-22].
- 1 2 Sulidene 50 mg tablet for dogs. Summary of Product Characteristics [online], The Heads of Medicines Agencies [dostęp 2013-08-26] (ang.).
- 1 2 Sulidene 100 mg tablet for dogs. Summary of Product Characteristics [online], The Heads of Medicines Agencies [dostęp 2013-08-26] (ang.).
- ↑ P.L. Toutain i inni, A pharmacokinetic/pharmacodynamic approach vs. a dose titration for the determination of a dosage regimen: the case of nimesulide, a COX-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drug in the dog, „Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics”, 24 (1), 2001, s. 43–55, DOI: 10.1046/j.1365-2885.2001.00304.x, PMID: 11348486.
Bibliografia
- Nimesulide. Actions and Uses, K.D. Rainsford (red.), Bazylea–Boston–Berlin: Birkhäuser Verlag, 2005, ISBN 978-3-7643-7068-8.
Linki zewnętrzne
- Nimesulide [online], Helsinn Healthcare [dostęp 2013-09-23] (ang.).
Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.