2009–2013: Początki kariery

Po ukończeniu studiów, w 2009 odbył staż w Fendi, gdzie poznał Kanyego Westa. W siedzibie Fendi, która znajdowała się w Rzymie we Włoszech, Abloh i West rozpoczęli współpracę. West mianował Abloh dyrektorem kreatywnym swojej agencji, DONDA. W 2011 Kanye poprosił go, by został dyrektorem artystycznym albumu Watch the Throne.

W 2012 Abloh założył swoją pierwszą firmę, Pyrex Vision (mały butik z modą streetwear). Abloh kupił odzież marki Ralph Lauren za 40 dolarów, na niej wydrukował wzory i sprzedał ją za 550 dolarów. Po roku zamknął firmę, ponieważ nie chciał, żeby było to przedsięwzięcie komercyjne, lecz artystyczne.

2013–2017: Założenie Off-White

W 2013 Abloh założył swój pierwszy dom mody i drugą firmę z ekskluzywną odzieżą streetwearową Off-White. Firma z siedzibą w Mediolanie we Włoszech została określona przez Abloh jako „the gray area between black and white as the color off-white”.

W 2014 wprowadził linię odzieży damskiej i pokazał kolekcje podczas Paris Fashion Week. Jego linia została wybrana jako finalista nagrody LVMH, ale przegrała z Marques’Almeida i Jacquemus. Abloh wprowadził swój pierwszy sklep koncepcyjny Off-White w Tokio w Japonii.

W 2017 został poproszony o zaprojektowanie nowej kolekcji Nike pod tytułem „The Ten”, kolekcja ta posiadała wiele najlepiej sprzedających się butów Nike. Virgil nawiązał także współpracę ze szwedzką firmą meblarską IKEA w zakresie dodatków do mieszkań i domów. Kolekcja z 2019 roku nosiła nazwę Markerad, która jest szwedzkim słowem oznaczającym „wyraźne”.

Projekty Abloh'a miały na celu ironiczne ukazanie oderwania od społeczeństwa i norm społecznych. Podczas współpracy z konceptualistką Jenny Holzer, stworzył linię ubrań podkreślającą pozytywne aspekty imigracji, integracji kulturowej i globalizacji. W grudniu 2017 ponownie pracował z Holzer nad projektowaniem koszulek dla Planned Parenthood w odpowiedzi na „Women’s March on Washington”.

Współpracował z Polskim domem handlowym Vitkac. Efektem współpracy stała się mini-kolekcja „SIMPLICITY”. Inspiracją do jej stworzenia była sztuka Stanisława Ignacego Witkiewicza.

2018–2021: Louis Vuitton

25 marca 2018 został dyrektorem artystycznym marki Louis Vuitton, co oznacza, że był jednym z nielicznych ciemnoskórych projektantów dużego francuskiego domu mody. Swoją pierwszą kolekcję dla Louis Vuitton przedstawił podczas Men’s Fashion Week 2018 w Paryżu.

Abloh zaprojektował także dla Sereny Williams strój na US Open 2018, we współpracy z Nike.