Oksazolidynony – grupa wielofunkcyjnych organicznych związków chemicznych, zawierających szkielet 1,3-oksazolidyn-2-onu. Wiele z nich wykazuje działanie bakteriostatyczne.

Historia

1,3-Oksazolidyn-2-on został opisany po raz pierwszy pod koniec XIX w., natomiast aktywne biologiczne oksazolidynony zostały otrzymane w 1978 roku podczas badań prowadzonych w firmie DuPont, jednak ich działanie bakteriostatyczne zostało odkryte dopiero w 1987 roku. W 2000 roku na rynek farmaceutyczny został wprowadzony pierwszy lek tej grupy, linezolid, a drugim, i jak do tej pory (2019) ostatnim, był tedyzolid wprowadzony w 2014 roku.

Oksazolidynony

Zarejestrowane oksazolidynony
Nazwa
farmaceutyczna		Wzór chemicznyNazwa
preparatu
oryginalnego		Leki
generyczne
linezolidZyvoxidTak
tedyzolidSivextroNie
Oksazolidynony w trakcie badań klinicznych
Nazwa
farmaceutyczna		Wzór chemicznyInne nazwyFaza badań klinicznych
delpazolidLCB01-0371II
kadazolidACT-179811III
kontezolidMRX-IIII
posyzolidAZD2563
AZD5847		II
radezolidRx-01_667
RX-1741		II
sutezolidPNU-100480
PF-02341272		II

Mechanizm działania

Oksazolidynony wiążą się z centrum transferazy peptydylowej podjednostki 50S rybosomu w kieszeni odpowiadającej funkcjonalnemu miejscu aminoacylowym (A), zasłaniając resztę aminoacylową tRNA związaną z miejscem A. Oksazolidynony stabilizują również konformację urydyny 2585 w podjednostce 23S rRNA. Powoduje to zakłócanie prawidłowego pozycjonowania tRNA na rybosomie, zwiększenie częstotliwość zmiany ramki odczytu oraz nonsensownej supresji translacji. Ostatecznym efektem jest uniemożliwienie powstania kompleksu inicjacyjnego fMet-tRNA.

Zastosowanie

Oksazolidynony są w pierwszym rzędzie stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych przez wielooporne bakterie Gram-dodatnie, takie jak metycylinooporne gronkowce (MRSA), wankomycynooporne enterokoki (VRE) oraz penicylinooporne pneumokoki (PRP). Linezolid znajduje również zastosowanie w leczeniu gruźlicy wielolekoopornej (MDR-TB).

Zarejestrowane wskazania

  • szpitalne zapalenie płuc w którym znanym lub podejrzewanym czynnikiem chorobotwórczym są bakterie Gram-dodatnie
  • pozaszpitalne zapalenie płuc w którym znanym lub podejrzewanym czynnikiem chorobotwórczym są bakterie Gram-dodatnie
  • powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich wyłącznie wtedy, kiedy wyniki badań mikrobiologicznych wykazały, że zakażenie zostało wywołane przez wrażliwe bakterie Gram-dodatnie
  • ostre zakażenia bakteryjne skóry i tkanek miękkich (ABSSSI)

Oporność

Pierwszym mechanizmem oporności na linezolid jest zmniejszenie powinowactwa miejsca wiązania do leku spowodowane mutacją G2576U lub rzadziej T2500A domeny V 23S rRNA. Wystąpienie tych mutacji może być powodowane ekspozycją na antybiotyk powyżej 28 dni. Drugim mechanizmem jest oporność związana z obecnością genu cfr (ang. chloramfenicol-florfenicol resistance), którego produktem jest metylotransferaza odpowiedzialna za metylację 23S rRNA w pozycji A2503. Gen cfr jest znajdywany w transpozonach i plazmidach szczepów w wielu różnych lokalizacjach na świecie, co może świadczyć o jego łatwym się rozprzestrzenianiu.

Uwagi

  1. 1 2 Badania zostały wstrzymane (2018).
  2. ↑ Kadazolid jest hybrydowym antybiotykiem zawierającym farmakofor właściwy dla chinolonów włączony w pierścień oksazolidyny.

Przypisy

  1. ↑ Ephraim Katchalski, Dov Ben Ishai, 2-Oxazolidones: synthesis from N-carbalkoxy-β-haloalkylamines, „Journal of Organic Chemistry”, 15 (5), 1950, s. 1067–1073, DOI: 10.1021/jo01151a025.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 I. Karpiuk, S. Tyski. Looking for the new preparations for antibacterial therapy. V. New antimicrobial agents from the oxazolidinones groups in clinical trials. „Przegl Epidemiol”. 71 (2), s. 207-219, 2017. PMID: 28872286.
  3. 1 2 3 4 Zyvoxid, 2 mg/ml, roztwór do infuzji – Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Centrum Systemów Informacyjnych Ochrony Zdrowia Rejestr Produktów Leczniczych [dostęp 2019-01-30].
  4. 1 2 AbbVie Ltd, Sivextro 200 mg tabletki powlekane. Charakterystyka Produktu Leczniczego [online], Europejska Agencja Leków [dostęp 2019-01-29].
  5. ↑ Delpazolid - LegoChem Biosciences [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  6. ↑ Cadazolid - Actelion Pharmaceuticals [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  7. ↑ Contezolid - MicuRx Pharmaceuticals [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  8. ↑ Posizolid [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  9. ↑ Radezolid - Melinta Therapeutics [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  10. ↑ Sutezolid [online], Adis Insight, 2018 [dostęp 2019-01-30] (ang.).
  11. 1 2 3 Daniel N. Wilson i inni, The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 105 (36), 2008, s. 13339–13344, DOI: 10.1073/pnas.0804276105, PMID: 18757750, PMCID: PMC2533191.
  12. ↑ Katarzyna Szewczuk-Karpisz. Dogmat biologii molekularnej. Przegląd antybiotyków działających na poszczególne elementy maszynerii translacyjnej.. „Nauki Przyrodnicze”, s. 12-21, 2013.
  13. 1 2 3 Franklin D. Lowy: Oxazolidinones. W: Jonathan Cohen, William G. Powderly, Steven M. Opal: Infectious Diseases. T. 2. Elsevier, 2017, s. 1230-1232.e1. DOI: 10.1016/C2013-1-00044-3. ISBN 978-0-7020-6285-8.
  14. A. Kali, MV. Charles, S. Srirangaraj. Cadazolid: A new hope in the treatment of Clostridium difficile infection.. „Australas Med J”. 8 (8), s. 253-62, 2015. DOI: 10.4066/AMJ.2015.2441. PMID: 26392822.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.