Zdobycie mistrzostwa świata IBF i jego obrony

27 maja 2017 roku na stadionie Bramall Lane w Sheffield spotkał się z mistrzem świata federacji IBF Kellem Brookiem (36-1, 25 KO). Po bardzo ciekawej walce wygrał przez TKO w 11 rundzie i został nowym mistrzem świata. Do momentu przerwania walki sędziowie punktowali ją 97-92, 95-94, 96-93 wszyscy na jego korzyść.

20 stycznia 2018 roku w Barclays Centre na Brooklynie pokonał walkowerem w siódmej rundzie byłego mistrza świata Lamonta Petersona (35-3-1, 17 KO), po raz pierwszy skutecznie broniąc tytułu mistrza świata federacji IBF.

16 czerwca 2018 w Frisco obronił po raz drugi tytuł mistrza świata IBF. Wygrywając przez nokaut w pierwszej rundzie z Carlosem Ocampo (22-1, 13 KO).

16 marca 2019 w Arlington zdominował mistrza czterech kategorii wagowych Mikeya Garcię (39-1, 30 KO), wygrywając 120-107 i dwa razy 120-108 .

Zdobycie mistrzostwa świata WBC

28 września 2019 w Los Angeles pokonał niejednogłośną decyzją sędziów (116-111, 116-111 i 112-115) Shawna Portera (30-3-1, 17 KO) i zunifikował pasy IBF i WBC wagi półśredniej.

Walka z Dannym Garcią

5 grudnia 2020 roku na AT&T Stadium w Arlington w Teksasie w obronie pasów mistrzowskich IBF i WBC wagi półśredniej spotkał się w ringu z Dannym Garcią (36-3, 21 KO). Zwyciężył jednogłośnie na punkty (117-111, 116-112, 116-112). Była to dla niego pierwsza walka od groźnego wypadku samochodowego, któremu uległ w październiku 2019 roku (Spence spowodował wypadek prowadząc samochód pod wpływem alkoholu).

Walka o pasy WBC, WBA i IBF

16 kwietnia 2022 roku na AT&T Stadium w Arlington w Teksasie pokonał przez TKO w 10. rundzie Yordenisa Ugasa, zgarniając tym samym tytuły mistrza świata federacji WBC, WBA oraz IBF w wadze półśredniej.

Walka o pasy WBC, WBA, IBF oraz WBO

29 lipca 2023 w T-Mobile Arena w Las Vegas przegrał przez TKO w 9. rundzie pojedynek o pasy mistrzowskie federacji WBC, WBA, IBF oraz WBO wagi półśredniej z Terence Crawfordem (40-0, 31 KO).